2023年9月29日，美國環(huán)境保護署（US EPA）擬建議批準全球首款基于外源噴灑型的RNA干擾（RNAi）生物農藥Ledprona，作為特殊類型的新有效成分，其有效期為3年。目前Ledprona已進入為期15天的公眾評議，公眾評議截止期至2023年10月14日。
RNAi生物農藥的作用機理 Ledprona為美國GreenLight Bioscience公司開發(fā)的RNAi生物農藥有效成分，對應的產品商品名為“CalanthaTM”。CalanthaTM含有規(guī)格濃度為0.8%雙鏈RNA（double-strand RNA）“Ledprona”作為新型有效成分，用于防治科羅拉多馬鈴薯甲蟲（Colorado Potato Beetle, CPB; 學名：Leptinotarsa decemlineata）。 與其他RNAi生物農藥類似，該產品的作用機理是通過dsRNA激活RNA干擾機制來誘導昆蟲的死亡，其中dsRNA靶向的mRNA序列為科羅拉多馬鈴薯甲蟲蛋白酶亞基Beta type-5（Colorado Potato Beetle Proteasome subunit beta type-5, PSMB5），若含有該dsRNA的殺蟲劑在田間作物葉面噴灑后，CPB幼蟲或成蟲經口攝入含此dsRNA的作物，攝入的dsRNA會激活RNA干擾機制，然后引起對應mRNA的降解，從而在轉錄水平上進一步影響后續(xù)對PSMB5蛋白的表達下調。 由于PSMB5在甲蟲中屬于關鍵的管家基因（Housekeeping gene），負責調控CPB中蛋白的準確折疊，所以PSMB5的表達下調最終會導致CPB的死亡。 RNAi作用機理：在動物和植物中的基因沉默的差異性 (來源：Retrovirology, 2006, 3: 1-11) 噴灑型RNAi生物農藥符合農藥定義 構成Ledprona的dsRNA并未經任何化學修飾，其與天然存在的相應dsRNA本質上是一種物質，且該dsRNA產生殺蟲活性所誘導的RNA干擾現(xiàn)象在真核生物中普遍存在。 US EPA早在2015年就已批準登記了首款基于dsRNA的植物嵌入式農藥（Plant-incorporated protectant, PIP，即轉基因植物農藥）DvSnf7（由拜耳/孟山都開發(fā)），該PIP用于防治西方玉米根蟲（western corn rootworm），其原理是通過基因工程手段能夠讓作物體內自行生產具有殺蟲活性的dsRNA。但Ledprona與DvSnf7不同，US EPA明確認為Ledprona應歸類為噴灑型殺蟲制劑的范疇，并應按照農藥的登記要求來產生數(shù)據(jù)資料并進行評估。 RNAi生物農藥的安全性評估要點與難點 在明確RNAi生物農藥的農藥定義后，GreenLight與US EPA商議后確定以美國生物化學農藥的數(shù)據(jù)要求為基礎，再在此基礎上根據(jù)RNAi生物農藥的特點來調整Ledprona登記所需的數(shù)據(jù)要求。 健康毒理 在健康毒理方面，由于已有眾多的研究表明未經化學修飾的dsRNA不易穿透生物屏障（如皮膚、腸道等），且dsRNA在體內易降解，因此dsRNA不太可能被人體吸收并產生系統(tǒng)毒性，因此US EPA同意GreenLight豁免了亞急/亞慢、生殖發(fā)育、致癌性、遺傳毒性等絕大多數(shù)健康毒理試驗資料，而在健康毒理方面數(shù)據(jù)資料的主要構成為急性6項毒性試驗，主要目的是用以確定有效成分和制劑產品的危害分類。 其余的試驗資料均為非常規(guī)資料或公開來源的文獻資料，這些目的是進一步驗證dsRNA（1）不易透過生物屏障、（2）易在人體內降解、（3）不易在人體內產生脫靶效應（基于生物信息學分析）以及（4）不易產生免疫原性注。 生態(tài)毒理 在生態(tài)毒理方面，由于Ledprona靶向的為節(jié)肢動物科羅拉多馬鈴薯甲蟲，因此US EPA同意GreenLight將生態(tài)毒理的評估重點放在對節(jié)肢動物以及類似的環(huán)節(jié)動物（如蚯蚓）。由于RNAi生物農藥具有防治譜窄的特點，整體對這些動物的生態(tài)毒理評估分為非特異性毒性和特異性毒性兩個方面。 在非特異性毒性方面，主要的作用機理是由于外源dsRNA在這些生物體內過載或引起免疫毒性所引起的，對Ledprona非特異性毒性的評估方面主要采用了美國農藥法規(guī)中常規(guī)的模式動物。 在特異性毒性方面，由于RNAi生物農藥防治譜窄，主要需要明確Ledprona對所防治的科羅拉多馬鈴薯甲蟲的近緣種是否會產生顯著的毒性效應，GreenLight首先采用了生物信息學的技術進行對靶向的基因進行序列匹配，然后再根據(jù)序列的相似程度對能獲取開展試驗的甲蟲進一步驗證了Ledprona對它們的生物活性。 除此之外，由于美國《瀕危物種保護法》的需要，GreenLight也根據(jù)US EPA的要求對使用地區(qū)所列入的瀕危物種的潛在危害進行了充分評估。 環(huán)境歸趨 GreenLight也開展了兩項非同位素標記的環(huán)境歸趨試驗，根據(jù)此項數(shù)據(jù)并結合了公開來源的文獻資料，綜合表明Ledprona這一dsRNA有效成分在環(huán)境介質中的半衰期較低且易降解為低風險物質。在這些試驗中，為了對環(huán)境介質中的有效成分進行準確的檢測，也采用了新型的核酸檢測方法。 風險評估 最后，基于已有的健康毒理和生態(tài)毒理，US EPA通過暴露評估和風險評估確認了Ledprona膳食風險、飲用水暴露風險、非職業(yè)或居民健康風險、累積效應風險、人群風險和環(huán)境風險均可接受。Ledprona對施藥人員也不存在相應風險，但建議佩戴相應的個人防護措施（PPE）。除此之外，由于毒性和暴露量均較低，因此可以豁免對Ledprona的殘留限量要求。 RNAi生物農藥是“十四五”期間的優(yōu)先發(fā)展品種，中國亟待商業(yè)化 作為一種安全、綠色、高效且易降解的新型生物農藥，RNAi生物農藥目前已列入《“十四五”全國農藥產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，并確定為優(yōu)先發(fā)展的農藥品種。作為一種跨時代的技術，采用RNAi技術的這一生物農藥防治譜極窄、研發(fā)周期較快，符合綠色農藥的定義。RNAi生物農藥將大大增強我國病害防治的手段，為保障糧食安全、農產品質量安全、生態(tài)環(huán)境安全發(fā)揮重要作用。 現(xiàn)階段，我國已有多家企業(yè)同步跟進RNAi生物農藥的研發(fā)，在病蟲害靶標開發(fā)與機理研究、大規(guī)模工業(yè)生產（如合成生物學技術）、遞送系統(tǒng)（如納米技術）等均有重大進展，對于RNAi生物農藥的發(fā)展亟需進一步的政策引導來推進中國的商業(yè)化。 RNAi農藥的生產與應用 注：作為外源生物大分子如蛋白、核酸等，若通過生物屏障進入人體內易產生免疫原性，因此生物大分子的免疫毒性是醫(yī)藥非臨床毒理研究中關注的重點。但不同于生物醫(yī)藥大分子，較為充分的證據(jù)表明未經修飾和未利用有效遞送系統(tǒng)的生物大分子（如RNAi生物農藥）不太可能進入人體內，因此對人體產生免疫毒性的可能性較低。對此，GreenLight采用了工廠調查的方式來研究RNAi生物農藥生產工人是否由于暴露潛在的dsRNA而產生超敏反應，間接的來支持RNAi生物農藥不易產生免疫毒性。 原文鏈接：https://www.reach24h.com/agrochemical/industry-news/rna-biopesticides-registration
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